Doctoraatsverdediging

Faculty of Medicine
Assessing and predicting disease progression in inflammatory bowel diseases: a combined clinical and molecular approach.

Doctorandus/a PhD student
  Name: Marc Ferrante
Promotie / Defence
  When: 13.12.2007, 17h00
  Language: English
  Where: PROMOTIEZAAL, 01.46, Naamsestraat 22, 3000 Leuven
 
Promotor / Supervisor
  Prof. dr. Gert Van Assche (promotor)
  Prof. dr. Séverine Vermeire (co-promotor)
  Prof. dr. Paul Rutgeerts (co-promotor)
 
Samenvatting van het onderzoek / Summary of Research

Inflammatoire darmziekten (IBD) zijn chronische aandoeningen die gekenmerkt worden door wisselende episodes van darmontsteking. De twee voornaamste vormen zijn de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Ziekteprogressie en postoperatief ziekte herval blijven uitdagende medische problemen. Het doel van dit proefschrift was om na te gaan of bepaalde factoren kunnen geassocieerd worden met of voorspellend zijn voor een gecompliceerd ziekteverloop, noodzaak tot heelkunde en postoperatief ziekte herval. Wij onderzochten niet alleen klinische en heelkundige factoren, maar gingen ook na of bepaalde erfelijke varianten en bepaalde eiwitten in het bloed een rol kunnen spelen. Ook afwijkingen van de darmholte die kunnen worden vastgesteld doormiddel van een flexibele kijkbuis (endoscopie) werden in overweging genomen.
 
De meerderheid van patiënten met de ziekte van Crohn ontwikkelt over verloop van tijd een gecompliceerde ziekte, met het ontstaan van vernauwingen (stricturen) en/of bijkomende darmkanalen (fistels). In een eerste studie (Ferrante M et al, Gut 2007;56:1394-1403), vonden wij in het bloed van patiënten met een gecompliceerd ziekteverloop vaker de afweerstoffen ASCA, ALCA, ACCA, AMCA en anti-Omp terug. Dit zijn allen eiwitten gericht tegen bepaalde elementen van bacteriën of andere micro-organismen en zij komen meer voor bij patiënten met de ziekte van Crohn dan bij gezonde controle personen. Gelijklopend vonden wij deze afweerstoffen ook vaker terug bij patiënten die reeds een heelkundige ingreep hadden ondergaan omwille van hun ziekte van Crohn. De voorspellende waarde van deze afweerstoffen in het bloed (serologische merkers) is echter niet duidelijk. Wij vonden deze afweerstoffen immers vaker terug bij patiënten die de ziekte reeds langer hadden en het is gekend dat hoe langer men de ziekte heeft, des te hoger het risico is op een gecompliceerde ziekte en een heelkundige ingreep.
 
Fibrostenosering - of het vormen van een darmvernauwing - is een vaakvoorkomende complicatie bij patiënten met de ziekte van Crohn. Bovendien kan deze complicatie leiden tot herhaaldelijke heelkundige ingrepen waarbij telkens een deel van de darm dient verwijderd te worden. Hoewel infliximab (Remicade®) een efficiënte behandeling is bij patiënten met de ziekte van Crohn, bestaat het theoretische risico dat de snelle heling van het darmslijmvlies, die vastgesteld wordt onder deze therapie, kan gepaard gaan met overmatige littekenvorming en fibrostenosering. In een tweede studie (Burke JP/Ferrante M et al, ingediend) vonden wij dat de profibrogenetische factoren TGF-β1, CTGF, collageen-1α en BMP-7 (genen die een rol spelen in het ontstaan van vernauwingen) meer tot expressie komen bij patiënten met de ziekte van Crohn dan bij controle personen. De expressie van deze genen werd echter niet beïnvloed door therapie met infliximab. Ons onderzoek suggereerde wel een profibrogenetisch effect van cortisone.
 
De groeifactor VEGF is een andere factor die in het verleden geassocieerd werd met het ontstaan van darmvernauwingen. In een derde studie (Ferrante M et al, Inflamm Bowel Dis 2006;12:870-878) bevestigden wij de hogere VEGF waarden in het bloed van patiënten met de ziekte van Crohn in vergelijking met gezonde controle personen. Aangezien wij echter ook hogere VEGF waarden vonden bij personen met andere types van maagdarmontsteking (bv Salmonella infectie), vermoeden wij dat deze bevinding aspecifiek is en enkel wijst op een opgangzijnde inflammatie of ontsteking. Tevens waren zowel de VEGF waarden in het bloed als de frequentie van genetische VEGF varianten vergelijkbaar tussen de verschillende Crohn patiënten. Wij vonden dus geen rol van VEGF in het ontstaan van stricturen.
 
Tot 50% van de patiënten met de ziekte van Crohn heeft een heelkundige gedeeltelijke darmverwijdering nodig tijdens het verloop van de ziekte. Na enige tijd ontwikkelt de overgrote meerderheid echter opnieuw klachten. In een vierde studie (Ferrante M et al, Gastroenterology 2006;130:1595-1606) vonden we een duidelijke rol voor de aanwezigheid van microscopische zenuwontsteking (myenterische plexitis) op de plaats waar de chirurg de darm heeft doorgesneden. Bij patiënten met deze microscopische bevinding werden zowel 3 als 12 maanden na de ingreep, vaker nieuwe Crohn letsels in de darm teruggevonden. Bovendien vonden wij een verband tussen de ernst van de microscopische zenuwontsteking en de ernst van het postoperatief endoscopisch ziekte herval.
 
Recent werd infliximab ook goedgekeurd voor de behandeling van colitis ulcerosa. In een vijfde studie (Ferrante M et al, Inflamm Bowel Dis 2007;13:123-128) vonden wij dat 63% van de patiënten op korte termijn hier duidelijk gunstige klinische effecten van ondervonden. In een vervolgstudie (Ferrante M et al, ingediend) vonden wij dat over een periode van 2.5 jaar 69% van de patiënten die initieel goed reageerden, een blijvend gunstig effect vertoonden. In totaal diende bij 18% van de patiënten de volledige dikke darm verwijderd te worden (colectomie) binnen 2.5 jaar na het starten van de therapie met infliximab. Onafhankelijke factoren geassocieerd met de noodzaak tot colectomie waren (1) de afwezigheid van klinisch effect op korte termijn, (2) verhoogde ontstekingswaarden in het bloed bij start van infliximab, en (3) voorafgaande behandeling met intraveneus cortisone en/of cyclosporine. Deze laatste medicamenten worden via een infuus toegediend in geval van een zeer ernstige colitis opstoot.
 
Tenslotte onderzochten wij de postoperatieve uitkomst van patiënten met colitis ulcerosa die een colectomie ondergingen (Ferrante M/Declerck S et al, Inflamm Bowel Dis aanvaard voor publicatie). Bij heel wat van deze patiënten wordt er tegelijkertijd een pouch aangelegd. Dit is een soort van nieuw reservoir bestaande uit dunne darm die er voor moet zorgen dat de patiënt na de colectomie continent blijft. Vroegtijdige postoperatieve verwikkelingen (bloeding, ontsteking, …) werden teruggevonden bij 27% van de patiënten. Laattijdige verwikkelingen (ontsteking, fistelvorming, vernauwing) werden vastgesteld bij 35% van de patiënten en 46% ontwikkelde ten minste eenmaal een ontsteking ter hoogte van de pouch (pouchitis). Risicofactoren voor het ontstaan van pouchitis waren de aanwezigheid van IBD manifestaties buiten de darm (gewrichtslijden, galwegaantasting, oogontstekingen, huidontstekingen, …), de aanwezigheid van ACCA afweerstoffen en een jongere leeftijd op het moment van diagnose (Ferrante M et al, JCC aanvaard voor publicatie). Bij 19% van de patiënten werd de pouchitis zeer ernstig, moeilijk behandelbaar en chronisch. Risicofactoren voor een chronische pouchitis waren opnieuw IBD manifestaties buiten de darm, de aanwezigheid van anti-Omp afweerstoffen, de aanwezigheid van dundarmontsteking (backwash ileitis) en een jongere leeftijd op het moment van de heelkundige ingreep.
 
Deze thesis vestigt de aandacht op tal van nieuwe factoren die geassocieerd zijn met gecompliceerd ziekteverloop, noodzaak tot heelkunde en postoperatief ziekteverloop. Om te besluiten dat deze factoren ook een voorspellende waarde hebben dienen zij bevestigd te worden in een prospectieve studie, waarbij deze factoren worden onderzocht meteen bij diagnose of op het moment van heelkunde.
 

 
Volledige tekst van het doctoraat / full text
Doctoraat nog niet gearchiveerd/PhD not archived yet

 
Examencommissie / Board of examiners
  Prof. dr. Gert Van Assche (promotor)
  Prof. dr. Séverine Vermeire (co-promotor)
  Prof. dr. Paul Rutgeerts (co-promotor)
  Prof. dr. Jan Tack (voorzitter/chairman)
  Prof. dr. Freddy Penninckx (secretaris/secretary)
  Prof. dr. Karel Geboes
  Prof. dr. Paul Herijgers
  Prof. dr. Edward Louis , Université de Liège
  Prof. dr. Jack Satsangi , University of Edingburgh