Leuvens team weer stapje dichter bij oplossing van kankerpuzzel
Een Leuvense onderzoeksgroep onder leiding van professor Jozef Goris (departement Moleculaire Celbiologie van de faculteit Geneeskunde van de K.U.Leuven) heeft voor het eerst een proces doorgrond dat aan de basis ligt van bepaalde long-, borst- en dikkedarmkankers. De resultaten kunnen door de farmaceutische wereld gebruikt worden om op zoek te gaan naar kankergeneesmiddelen die op een totaal nieuw mechanisme gebaseerd zijn. De studie is gepubliceerd in het hoog aangeschreven vakblad Molecular Cell en geldt als een echte doorbraak in fundamenteel kankeronderzoek.
Wat loopt er soms mis in cellen, waardoor ze oncontroleerbaar gaan delen en dus tumoren en mogelijk kanker veroorzaken? Daarrond is de laatste jaren heel wat fundamenteel onderzoek uitgevoerd. Dat leverde nieuwe inzichten op, onder meer over de principes van het uitzaaien van kanker (metastase).
Vaak heeft dat te maken met een verkeerd lopende communicatie binnen één enkele cel of tussen cellen onderling. Die communicatie binnen en tussen cellen verloopt heel complex en berust als het ware op het aan- en afzetten van een heleboel schakelaartjes. Die schakelaartjes kunnen, bijvoorbeeld, eiwitten zijn of enzymen. Als alle schakelaartjes tegelijk in de goede positie staan, dan wordt er een correcte boodschap aan de cel doorgegeven. Als er onderweg één schakelaartje verkeerd staat, treedt er een storing op en krijgt de cel een foute boodschap, en werkt ze niet naar behoren.
Bij celcommunicatie zijn dikwijls drie bouwstenen van eiwitten (aminozuren) betrokken: serine, threonine en tyrosine. Op die drie bouwstenen kan fosforylatie plaatsvinden: er wordt een fosfaatgroep op geplaatst. Daarvoor zijn dan weer andere stoffen verantwoordelijk: proteïnekinasen. Als om één of andere reden het schakelaartje proteïnekinase permanent blijft aanstaan, treedt er ongeremde fosforylatie op. Daardoor werkt het eiwit niet naar behoren en kan er wildgroei optreden, wat mogelijk een tumor veroorzaakt. Op dat moment spreek je van een oncogen, een veroorzaker van kanker.
Ongeremde fosforylatie kan dus plaatsgrijpen doordat een proteïnekinase gaat doordraven. Maar het kan ook veroorzaakt worden doordat de fosforylatie niet in evenwicht gehouden wordt door het omgekeerde proces: defosforylatie of het verwijderen van fosfaatgroepen van de eiwitbouwstenen. Voor defosforylatie zorgen andere schakelaartjes, de proteïnefosfatasen. Als die ongewenst blijven afstaan, kun je ook een wildgroei krijgen.
Onlangs is gebleken dat de verstoorde werking van een bepaalde proteïnefosfatase (PP2A) inderdaad aan de basis ligt van sommige borst-, long- en dikkedarmkankers. Als je PP2A op bevel weer kunt laten werken, dan kun je het gebruiken als anti-oncogen: een kankerremmer. Het probleem met PP2A is dat de samenstelling en de regeling bijzonder complex zijn en nog niet volledig opgehelderd.
De groep Leuvense wetenschappers rond professor Goris is er nu in geslaagd, mede dank zij zijn participatie in twee recente impulsfinancieringsprojecten (ProMeta en BioMacS), om een ‘aan’-schakelaar van PP2A tot op het kleinste niveau te doorgronden: PTPA. Belangrijk daarbij was onder meer een nieuwe beeldvormingstechniek, waarmee de structuur van moleculen niet plat in beeld komt maar driedimensionaal, en je dus verborgen plekjes in de moleculen kunt ontdekken.
De onderzoekers ontdekten eerst de aan-/uitschakelaar die door PTPA in PP2A wordt bediend: het aminozuur proline 190, en vonden toen hoe PTPA als schakelaar werkt voor PP2A. Dat bleek een schakelaartje te zijn dat op een totaal ander principe is gebaseerd. In plaats van de klassieke fosforylatie/defosforylatie induceert PTPA een vormverandering in PP2A met als gevolg een activatie. Op die manier worden een hele reeks schakelaartjes in de ’uit’-positie gezet omdat PP2A nu eenmaal als een hoofdschakelaar in de cel functioneert.
Daarmee komt een totaal nieuwe vorm van kankerbestrijding in het vizier. Tot nu toe werd vooral gezocht naar geneesmiddelen die inwerken op proteïnekinasen, zoals Gleevec, dat nu al met succes gebruikt wordt om bepaalde vormen van leukemie af te remmen. Door de ontdekking van Goris en zijn collega’s kan de farmaceutische wereld nu ook gaan zoeken naar geneesmiddelen die inwerken op proteïnefosfatasen, om weer een ander soort kankers als het ware in de rug aan te vallen.
Voor meer informatie kunt u contact opnemen met professor Jozef Goris op het telefoonnummer 016 34 57 94.
