Synthesis and properties of aminopropyl nucleosides and nucleic acids
|
Nucleoside analogen zijn als therapeutische klasse reeds lang gekend voor hun antivirale werking. Onder hen vormen de acyclische nucleoside fosfonaten een aparte subklasse waaronder een aantal sterk actieve analogen met een breed spectrum aan antivirale activiteit. Als voorbeeld kunnen hier het 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphono-methoxy)propyl]cytosine [(S)-HPMPC; cidofovir, Vistide] en het 9-[2-(phosphono-methoxy)ethyl]adenine [PMEA, adefovir, Viread] aangehaald worden. Deze worden respectievelijk gebruikt voor de behandeling van cytomegalovirus retinitis in immunogecomprimeerde patiënten, en voor de behandeling van AIDS.
In onze speurtocht naar krachtige en selectieve antivirale nucleoside fosfonaten, werden de synthese en eigenschappen bestudeerd van analogen met een supplementaire amine groep in de zijketen. Verschillende analogen werden bereid en geëvalueerd, maar slechts een beperkte activiteit kon aangetoond worden tegen het herpes simplex (HSV) en varicella zoster virus (VZV).
In een tweede deel van ons onderzoekswerk, werden dezelfde acyclische nucleoside analogen aangewend als bouwstenen om kleine stukjes DNA analogen te maken. De aldus bekomen aminopropyl nucleïnezuren (APNAs) zouden het meest eenvoudige alternatieve nucleïnezuur kunnen vormen. In het verleden werd reeds de theorie geopperd dat RNA – ribonucleïnezuur – de voorloper was van het DNA, dat nu voor alle levensvormen op aarde het centrale informatiesysteem vormt. Het DNA zou dus uit het RNA geëvolueerd zijn als informatiedrager. Maar vermits RNA zelf reeds een complex molecule is, wat zou dan de voorloper van RNA geweest zijn?
Een recente publicatie suggereert dat een ander nucleïnezuur de dienst kan uitgemaakt hebben, namelijk het (L)-a-threofuranosyl analoog of TNA. In dit rapport werd aangetoond dat TNA strengen een stabiele dubbele helix kunnen vormen met zowel complementaire DNA als RNA strengen. Deze eigenschap wordt juist beschouwd als één van de noodzakelijke voorwaarden voor een systeem om als voorloper van RNA te kunnen functioneren. Anderzijds is er recent ook heel wat belangstelling voor potentiële nieuwe antisense moleculen (dit is een strategie voor het blokkeren van de transfer van informatie voor het aanmaken van proteïnen). Daarom werden aminopropyl oligonucleotiden ontwikkeld (R en S-3’-APNA evenals R en S-2’-APNA) door reductie van het aantal koolstofatomen van een NH-TNA nucleotide structuur met terzelfdertijd een vermindering van het aantal chirale centra. Hierbij dienden een aantal nieuwe synthese schema’s te worden ontwikkeld. Fysicochemische studie van de nieuw gevormde structuren toonde echter aan dat na inbouw van enkele acyclische eenheden, de affiniteit voor DNA strengen snel achteruit gaat. Met behulp van UV absorptie studies kon helaas aangetoond worden dat geen enkele interactie plaats grijpt, noch wat betreft de vorming van acyclische duplexen, noch wat betreft de kruisgewijze paring met DNA of RNA strengen.
|
| |
Project nummer:
3M060396
Duur van het project:
01.10.2002 - 25.09.2006
Contractueel onderzoek
English
|
