Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopnames en zijn geïmpliceerd als oorzaak van plotselinge dood. Een aritmie is een afwijking van het hartritme. Het hart kan te langzaam, te snel of onregelmatig kloppen. De prevalentie van mensen met aritmieën zal de komende jaren toenemen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking en door toenemende risicofactoren die verband houden met voeding, lichaamsbeweging, slaap en middelenmisbruik. De huidige therapieën zijn beperkt, hebben veel bijwerkingen en zijn dus niet ideaal.

Bij elke samentrekking van het hart wordt het bloed door ons lichaam gepompt. Het hartritme wordt geregeld door elektrische signalen. Een kleine groep gespecialiseerde cellen zal deze signalen opwekken en verspreiden door het hart. Deze elektrische puls zal resulteren in een samentrekking van de hartspieren. De elektrische activiteit van het hart wordt opgewekt door veranderingen in de membraanpotentiaal over het celmembraan. Deze membraanpotentiaal wordt bepaald door ionen die doorheen verschillende grote eiwitten, ionenkanalen genoemd, in of uit de cel stromen. Deze pacemaker-ionenkanalen worden beschouwd als interessante en belangrijke farmacologische doelwitten voor de behandeling van verschillende hart- en vaatziekten.

In dit doctoraatsproject willen we de unieke interactie van liganden van maritieme oorsprong met de pacemaker-ionkanalen bestuderen. In het eerste hoofdstuk rapporteren we een screening van een grote verscheidenheid aan moleculen zoals giffen, peptide toxinen en kleine moleculen. In het tweede hoofdstuk hebben we het effect van een uniek peptide op onze ionkanalen gekarakteriseerd. Dit peptide, PnCS1 genaamd, werd synthetisch ontwikkeld en is een combinatie tussen een spinnentoxine en een zeeslaktoxine. In het derde hoofdstuk onderzochten we het effect van 128 kleine moleculen die afkomstig zijn van een mariene spons, purpurealidine-analogen genaamd, op de ionenkanalen van het hart.

Ter conclusie, ons onderzoek rapporteert nieuwe inzichten in het ontwerp van medicijnen en in het mechanisme van interactie met pacemaker-ionkanalen. Deze liganden kunnen worden gebruikt als hulpmiddelen om de kanalen te bestuderen en kunnen dienen als basisstructuren voor het ontwerp van nieuwe cardiovasculaire geneesmiddelen.

Cardiovascular diseases are the leading cause of hospital admissions and have been implicated as a cause of sudden death. An arrhythmia is an abnormality of the heart's rhythm. It may beat too slowly, too quickly, or irregularly. The prevalence of people with arrhythmias will increase in the next years due to the aging population and increasing risk factors related to diet, exercise, sleep, and substance misuse. The current therapies are limited, have a lot of side effects, and thus are not ideal. 

With every contraction of the heart, blood is pumped through our body. The heart's rhythm is controlled by electrical signals. A small group of specialized cells will generate and propagate these signals throughout the heart. This pacemaker pulse will result in a contraction of the muscles of the heart. This cardiac electrical activity is the result of changes in the membrane potential across the cell membrane, which is induced by ions flowing through various large proteins in the membrane, named ion channels. These ion channels are considered interesting and important pharmacological targets for the treatment of various cardiovascular diseases.

In this PhD project, we intend to study the unique interaction of marine-derived ligands with pacemaker ion channels. In the first chapter, we report a screening of a wide variety of compounds such as venoms, peptide toxins and small molecules. In the second chapter, we characterized the effect of a unique peptide on our ion channels. This peptide, called PnCS1, is synthetically produced and is a combination between a spider toxin and a marine cone snail toxin. In the third chapter, we investigated the effect of 128 small molecules that are derived from a marine sponge, called purpurealidin analogs, on the pacemaker ion channels.

As a conclusion, our research shows new insights into the design of drugs and into the mechanism of interaction with pacemaker ion channels. These ligands can be used as tools to study the channels and can serve as templates for the design of new cardiovascular drugs.